Grupo de Epigenética e Biologia do Cancro

O objetivo global do GEBC, estabelecido em 2008, é descrever os mecanismos epigenéticos/epitranscriptómicos envolvidos na carcinogénese, o quais são estudados em diversos modelos tumorais biologicamente relevantes e poderão ser usados na prática clínica para deteção precoce, diagnóstico, prognóstico e predição de resposta à terapia. Outro importante foco de investigação é o estudo das “epi-fármacos” no tratamento de neoplasias. Adicionalmente, devido à relevância que a imuno-oncologia tem demonstrado nos últimos anos, estamos, igualmente a investigar a modulação epigenética da expressão de biomoléculas envolvidas na regulação imunológica, visando a melhoria das estratégias de imunoterapia através da combinação com “epi-fármacos”.

Grupo de Epigenética e Biologia do Cancro

Coordenador Científico

  • Carmen Jerónimo, PhD

ORCID ID: 0000-0003-4186-5345

Investigador Auxiliar

Coordenador Científico do Banco de Tumores do Serviço de Anatomia Patológica

Professor Associado Convidado com Agregação-ICBAS.UP

Diretor do Curso de Mestrado em Oncologia-ICBAS.UP

Email: carmenjeronimo@ipoporto.min-saude.pt/cljeronimo@icbas.up.pt

Equipa

Investigador Sénior

  • Rui Henrique, MD, PhD

ORCID ID: 0000-0003-3171-4666

Diretor do Serviço de Anatomia Patológica

Diretor do Banco de Tumores do Serviço de Anatomia Patológica

Professor Catedrático Convidado do ICBAS.UP

Email: henrique@ipoporto.min-saude.pt / rmhenrique@icbas.up.pt

Investigadores Júnior

  • Carla Bartosch, MD, PhD

ORCID ID: 0000-0003-0646-7667

Médica Especialista no Serviço do Anatomia Patológica

Email: carlabartosch@yahoo.com /carla.bartosch@ipoporto.min-saude.pt

  • Vânia Camilo, PhD

ORCID ID: 0000-0002-4661-8186

Email: vania.gomes.camilo@ipoporto.min-saude.pt

  • Vera Miranda-Gonçalves, PhD

ORCID ID: 0000-0002-4231-5532

Email: vera.miranda.goncalves@ipoporto.min-saude.pt

Doutorandos

Assistentes de Investigação

Estagiários

Mestrandos

  • Catarina Guimarães-Teixeira; Cláudia Martins-Lima; Helena Estevão-Pereira, Gonçalo Outeiro-Pinho; Mariana Brütt; Rita Guimarães; Rita Silva-Oliveira; Vera Constâncio

Outros colaboradores: Ana Luísa Cunha, MD; Paula Lopes, BSc; Ana S. Pires-Luis, MD, PhD; Ana Teresa Martins, MSc; Ângelo Rodrigues, MD; Davide Gigliano, MD; Diana Montezuma, MD; Fernanda Silva, BSc; Filipa Quintela-Vieira, PhD; Francisco Duarte Menezes, MD; Inês Graça, PhD; Isa Carneiro, MSc; Joana Matos Loureiro, MD; Jorge Torres-Ferreira, MSc; Mª Conceição Martins, BSC; Mariana Cantante, BSc; Mónica Domingos Farinha, MD; Paula Monteiro, MD; Paula Dias, BSc; Renata Vieira, BSc; Sara Petronilho, MD; Sofia Paulino, MSc; Sónia Carvalho, MD; Verónica Ferreira, BSc.

Objetivo

O objetivo global do GEBC, estabelecido em 2008, é descrever os mecanismos epigenéticos/epitranscriptómicos envolvidos na carcinogénese, o quais são estudados em diversos modelos tumorais biologicamente relevantes e poderão ser usados na prática clínica para deteção precoce, diagnóstico, prognóstico e predição de resposta à terapia. Outro importante foco de investigação é o estudo das “epi-fármacos” no tratamento de neoplasias. Adicionalmente, devido à relevância que a imuno-oncologia tem demonstrado nos últimos anos, estamos, igualmente a investigar a modulação epigenética da expressão de biomoléculas envolvidas na regulação imunológica, visando a melhoria das estratégias de imunoterapia através da combinação com “epi-fármacos”.

Projectos com Financiamento Externo

1-HyTherCaP-“Hidralazina: uma nova abordagem terapêutica no Carcinoma da Próstata Resistente à Castração”, FCT-POCI-01-0145-FEDER-29030: 196.448,85€ (2018-2020).

SUMÁRIO: O carcinoma da próstata (CaP) é uma das neoplasias malignas mais prevalentes no mundo e uma das principais causas de morbilidade e mortalidade oncológica. Em Portugal é o cancro mais incidente e a 3ª causa de morte por cancro no homem (1, 2). Apesar da maioria dos CaPs diagnosticados serem clinicamente indolentes, cerca de 20 a 30% dos doentes desenvolve doença letal (3). Atualmente, as estratégias terapêuticas para doença avançada não são curativas, verificando-se progressão para a forma letal de doença resistente à castração (PcRC) (4), sendo imperativo o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas baseadas na biologia do CaP. O Recetor de Androgénios (RA) possui um papel chave no desenvolvimento e progressão do CaP (5). A sobrexpressão, mutação, amplificação e variantes alternativas de splicing bem como a desregulação epigenética são os mecanismos mais frequentes de resistência à Terapia de Ablação de androgénios (TAA) (6, 7). Contudo, cerca de 20-30% dos PcRC apresentam perda de expressão do RA (8, 9), não relacionada com mutações ou deleções (10, 11), sendo a hipermetilação do promotor do RA um dos mecanismos de perda de expressão (12, 13). Recentemente, demonstrámos que a Hidralazina, fármaco anti-hipertensor com acção desmetilante, tem a capacidade de atenuar o fenótipo tumoral do CaP sendo este efeito particularmente evidente na linha celular de PcRC com hipermetilação do AR (DU145) (14). Este fármaco restabeleceu a expressão do RA e re-sensibilizou as células para os antiandrogénios convencionais, sugerindo efeito terapêutico promissor em PcRC. Os principais objetivos deste projeto são confirmar o mecanismo de ação da Hidralazina em PcRC e definir o subgrupo de doentes com PcRP devido à perda do RA que poderão beneficiar desta terapêutica. Este projeto tem por base a vasta experiência de uma equipa multidisciplinar com domínio nas áreas de modulação epigenética, cultura de células 2D e 3D in vitro, biologia molecular, nanotecnologia e patologia. Para cumprir os objetivos serão realizadas as seguintes ações: a) Metilação in vitro do RA com a colaboração de uma consultora internacional especializada nesta metodologia; b) Desenvolvimento de modelos 3D de CaP, por membros do CICECO; c) Testar a distribuição da Hidralazina em nanolipossomas, produzidos em colaboração com a empresa NanoSTAR, no intuito de reduzir a dose efetiva de fármaco; d) Identificação de biomarcadores preditivos de resposta à Hidralazina e validação numa coorte de doentes com PCa. Esta atividade e todos os ensaios farmacológicos e fenotípicos, serão realizados no Grupo Epigenética e Biologia do Cancro (IPO-Porto) onde todos os membros da equipa têm experiência nestas metodologias. O IPOPorto é centro de referência oncológico para tratamento de doentes com TAA. O projeto pretende desenvolver uma alternativa terapêutica acessível e de baixo custo com o intuito de prolongar e incrementar a qualidade de vida de doentes com PcRC.

Publicações:

Marques-Magalhães Â, Graça I, Henrique R, Jerónimo C. Targeting DNA Methyltranferases in Urological Tumors. Front Pharmacol 13;9:366, 2018.

2-EpiMarkGermCell-“Desenvolvimento de novos biomarcadores epigenéticos prognósticos e preditivos para tumores malignos de células germinativas testiculares”, FCT- POCI-01-0145-FEDER-29043: 239.923,86€ (2018-2020).

Este projeto pretende contribuir para a melhoria dos cuidados prestados aos doentes com tumores malignos de células germinativas do testículo (TGCT) e surge na sequência do reconhecimento do IPO Porto (em parceria com Centro Hospitalar do Porto) como Centro de Referência para diagnóstico e tratamento de cancro testicular. Na Região Norte, de acordo com os dados mais recentes do RORENO (2011) a taxa de incidência padronizada de cancro testicular é de 4,3/100000 (cerca de 75 casos/ano) sendo o cancro mais frequente em homens jovens (15-44 anos) [1]. Valores semelhantes são verificados a nível mundial, sendo expectável que em 2030 o número de novos casos ultrapasse os 65000 [2]. Apesar do excelente prognóstico, cerca de 15-20% dos doentes com tumor disseminado desenvolvem recorrência, apresentando mau prognóstico. Alguns tumores são resistentes à terapêutica com cisplatina, não estando completamente esclarecidos os mecanismos subjacentes nem existindo biomarcadores preditivos da mesma. Finalmente, a sensibilidade dos marcadores séricos em uso é inferior a 60%, limitando a monitorização e identificação precoce de recidiva. A equipa de investigação do IR e Co-IR dedica-se há mais de uma década à caracterização do epigenoma de células tumorais, através do estabelecimento do perfil de metilação do DNA, modificações pós-tradução de histonas e alteração dos padrões de expressão dos miRNA, identificando alterações funcionais envolvidas na perda da homeostase epigenética. Este conhecimento traduziu-se no desenvolvimento de biomarcadores epigenéticos dirigidos à deteção precoce, diagnóstico, prognóstico e predição de resposta à terapêutica em tumores urológicos, privilegiando a sua utilização em amostras clínicas obtidas por métodos não invasivos ou minimamente invasivos como as biópsias líquidas, incluindo plasma e sedimentos urinários. Assim, foram publicados painéis de marcadores epigenéticos para cancros da próstata (metilação do promotor do gene APC com valor prognóstico [3] e dos genes codificantes do miR-34b/c, miR-129-2 & miR-193b para deteção precoce em urina [4]), bexiga (metilação do promotor dos genes GDF15, TMEFF2 e VIM para deteção com elevada acuidade em urina [5]) e rim (níveis de expressão de miR-141 e miR-200b para deteção específica dos principais tipos histológicos [6]). Assim, pretendemos desenvolver um conjunto de biomarcadores epigenéticos para TGCT, passíveis de serem analisados em biópsias líquidas, permitindo melhor avaliação do prognóstico e predição de resistência à quimioterapia, auxiliando na monitorização durante e após o tratamento. Para além da experiência acumulada no GEBC, contamos com a colaboração do Prof. Leendert Looijenga (Universidade Erasmus, Roterdão), reconhecido investigador nesta área, como consultor científico, permitindo a utilização de equipamentos de última geração para a descoberta de novos biomarcadores (metilação aberrante do DNA, enzimas remodeladoras da cromatina e expressão diferencial de microRNAs).

Publicações:

  1. Lobo J, Barros-Silva D, Henrique R, Jerónimo C. The Emerging Role of Epitranscriptomics in Cancer: Focus on Urological Tumors. Genes 9(11). pii: E552, 2018.
  2. Lobo J, Henrique R, Jerónimo C.The Role of DNA/Histone Modifying Enzymes and Chromatin Remodeling Complexes in Testicular Germ Cell Tumors. Cancers (Basel) 11(1). pii: E6., 2018.
  3. Lobo J, Costa AL, Vilela-Salgueiro B, Rodrigues Â, Guimarães R, Cantante M, Lopes P, Antunes L, Jerónimo C, Henrique R. Testicular germ cell tumors: revisiting a series in light of the new WHO classification and AJCC staging systems, focusing on challenges for pathologists. Hum Pathol. pii: S0046-8177 (18) 30283-1, 2018.
  4. Costa AL, Moreira-Barbosa C, Lobo J, Vilela-Salgueiro B, Cantante M, Guimarães R, Lopes P, Braga I, Oliveira J, Antunes L, Henrique R, Jerónimo C. DNA methylation profiling as a tool for testicular germ cell tumors subtyping. Epigenomics. 2018. doi: 10.2217/epi-2018-0034
Projetos com Financiamento Interno
  • MethylBiom4Can– CI-IPOP-74-2016: 152.850,09€ (2016-2019).
  • MCTKidCan– CI-IPOP-92-2018: 35,000€ (2018-2019).
Publicações Seleccionadas
  1. Graça I, et al. Anti-neoplastic properties of hydralazine in prostate cancer. Oncotarget. 5(15): 5950-64, 2014. (IF: 6.359)
  2. Bartosch C, et al. Pathologic Findings in Prophylactic and Nonprophylactic Hysterectomy Specimens of Patients With Lynch Syndrome. Am J Surg Pathol 40(9):1177-91, 2016. (IF: 5.363)
  3. Ramalho-Carvalho J et al. Epigenetic disruption of miR-130a promotes prostate cancer by targeting SEC23B and DEPDC1. Cancer Lett 385:150-159, 2017. (IF: 6.375)
  4. Padrao, NA, et al. MicroRNA promoter methylation: a new tool for accurate detection of urothelial carcinoma. Br J Cancer;116(5):634-9, 2017. (IF: 6.176)
  5. Torres-Ferreira J, et al. MiR-193b promoter methylation accurately detects prostate cancer in urine sediments and miR-34b/c or miR-129-2 promoter methylation define subsets of clinically aggressive tumors. Mol Cancer 16(1):26, 2017. (IF: 6.204)
  6. Ramalho-Carvalho J, et al. Downregulation of miR-130b~301b cluster is mediated by aberrant promoter methylation and impairs cellular senescence in prostate cancer. J Hematol Oncol 10(1):43, 2017. (IF: 7.333)
  7. Barros-Silva D, et al. MicroRNA-27a-5p regulation by promoter methylation and MYC signaling in prostate carcinogenesis. Cell Death Dis 9(2):167, 2018. (IF: 5.638)
  8. Vilela-Salgueiro B, et al. Germ cell tumour subtypes display differential expression of microRNA371a-3p. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 373, 2018.(IF: 5.666)
  9. Moreira-Barbosa C, et al. Comparing diagnostic and prognostic performance of two-gene promoter methylation panels in tissue biopsies and urines of prostate cancer patients. Clin Epigenetics. 10(1):132. 2018. (IF: 6.091)
  10. Salta S, Nunes SP et al. A DNA Methylation-Based Test for Breast Cancer Detection in Circulating Cell-Free DNA. J Clin Med. 7;7(11). pii: E420, 2018 (IF: 5.583)
Patentes

(2012) Métodos e biomarcadores para detecção de cancro de bexiga; EUA 20130210011 / EP 2630261 A1 / WO 2012052844 A1 (em colaboração Hospital Universitário de Oslo)

Colaborações Nacionais

Prof. Celso Reis, IPATIMUP, I3S

Prof. Fátima Baltazar & Dr. Bruno Costa, ICVS/3Bs, U. Minho

Profs. Fernando Jorge Monteiro & Susana Sousa; INEB, I3S

Prof. Goreti Sales, ISEP, PP

Prof. João F Mano, CICECO – U. Aveiro

Profs. Luisa Helguero & Margarida Fardilha, IBiMED, U. Aveiro

Prof. Maria José Oliveira, INEB, I3S

Dr. Meriem Lamghari, INEB, I3S

Profs. Paula Guedes & Márcia Carvalho, REQUIMTE-FF, U. Porto

Dr. Renata Freitas, IBMC, I3S

Prof. Regina Silva, ESS, PP

Colaborações Internacionais

Dr. Aamir Ahmed, King’s College London, UK

Prof. Antonio Lopez-Beltran, Cordoba University Medical School, Cordoba, Spain

Dr. Florence Le Calvez-Kelm, IARC, Lyon, France

Dr. Guro Lind, Radium Hospital, Oslo, Norway

Prof. Leendert H. J. Looijenga, Erasmus MC, Rotterdam, the Netherlands,

Prof. Manel Esteller, IDIBELL Barcelona, Spain

Prof. Matthias Schwab, Dr. Margarete Fischer-Bosch Institute of Clinical Pharmacology, Stuttgart, Germany

Dr. Paola Arimondo, Institute Pasteur, Paris, France

Dr. Wilbert Zwart, NKI, Amsterdam, the Netherlands

Links

Cancer Biology & Epigenetics Group@ ResearchGate

https://www.researchgate.net/lab/Cancer-Biology-and-Epigenetics-Group-Research-Center-LAB3-IPO-Porto-Carmen-Jeronimo

&

Cancer Biology & Epigenetics Group@ Facebook

https://www.facebook.com/Cancer-Biology-Epigenetics-Group-1125331680869690/

European Epitranscriptomics Network (EPITRAN) https://epitran.eu/

Epigenetic Chemical Biology (EPICHEM) http://epichembio.eu/

 

 

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