Grupo de Oncogenética

O Grupo de Oncogenética tem por objectivo caracterizar o padrão de alterações genéticas herdadas e adquiridas envolvidos na origem do cancro, bem como compreender os mecanismos da progressão tumoral e a resposta à terapia. O principal conceito subjacente ao trabalho do Grupo de Oncogenética sustenta que o conhecimento detalhado sobre os mecanismos celulares de transformação maligna associadas a anomalias genéticas germinativas e somáticas em cada doente é necessário para terapias dirigidas especificamente ao metabolismo alterado das células tumorais. Por outro lado, a caracterização das mutações constitucionais em famílias com predisposição hereditária para cancro permite o diagnóstico de síndromes hereditárias e a possibilidade de oferecer rastreio e/ou profilaxia aos indivíduos com risco elevado.

 

GRUPO DE ONCOGENÉTICA

 

COORDENADOR

Manuel R. Teixeira, MD, PhD

Director DO Serviço de Genética

Director do Centro de Investigação do IPO-Porto (CI-IPOP)

Prof. Catedrático Convidado do ICBAS, Universidade do Porto

Email: manuel.teixeira [at] ipoporto.min-saude.pt

ORCID ID: 0000-0002-4896-5982

http://publicationslist.org/manuel.r.teixeira

 

Equipa

Investigadores postdoc

  • Paula Paulo, PhD;
  • Manuela Pinheiro, PhD;
  • Pedro Pinto, PhD;
  • Andreia Brandão, PhD;

 Doutorandos

  • Ana Barbosa, BSc
  • Joana Guerra, MSc
  • Maria Pedro Silva, MSc
  • Marta Cardoso, MSc

Outros investigadores

  • Ana Peixoto, MSc
  • Carla Pinto, MSc
  • Carla Escudeiro, MSc
  • Catarina Santos, MSc
  • Cecília Correia, MSc
  • Daniel Santos, MSc
  • Isabel Santos, MSc
  • Joana Vieira, MSc
  • João Silva, MD
  • Márcia Cardoso, MSc
  • Maria de Lurdes Torres, MSc
  • Nuno Cerveira, PhD;
  • Patrícia Rocha, MSc
  • Rui Santos, MSc
  • Susana Bizarro, MSc
  • Susana Lisboa, MSc

Colaboradores externos

  • Joana Santos, PhD (FMUP)
  • Raquel Martins, MSc (IPO-Coimbra)
  • Rita Canário, MSc (i3S)
  • Sofia Maia, PhD (CHUC)

 

Projectos com financiamento externo

 

  • PTDC/DTP-PIC/1308/2014: Predisposição hereditária para cancro da próstata: identificar a heritabilidade em falta por sequenciação de nova geração numa população com muitos efeitos fundadores. PI: Manuel Teixeira; Orçamento: 196.030,00€ (2016-2019).

A maior parte da predisposição hereditária para cancro da próstata (CaP) continua por explicar,

algo que pode ter importantes implicações para a predição de risco, rastreio dirigido e para a terapia. Encontrar a “heritabilidade em falta” do CaP requer, portanto, a utilização de abordagens alternativas inovadoras. As populações isoladas têm características demográficas particulares, incluindo a diversidade reduzida e uma elevada frequência de efeitos fundadores,

que simplificam muito a identificação de genes, como já demonstrámos anteriormente em várias síndromes hereditárias. Com o objetivo de caracterizar as causas de predisposição hereditária para CaP, recrutámos já uma série de 462 famílias com CaP familiar/idade jovem após convite para o aconselhamento genético feito através do Registro Oncológico do Norte. Sequenciação de genes candidatos específicos e de painéis por sequenciação de nova geração explicou menos de 10 das 462 famílias já recrutadas (incluindo mutações nos genes HOXB13, BRCA2 e MSH2). Isto significa que uma estratégia agnóstica terá que ser usada para caracterizar as principais causas de predisposição hereditária para CaP, tendo já sido realizada sequenciação de exomas de 96 pacientes com CaP de 45 destas famílias (série de descoberta).

Este projeto está organizado em cinco tarefas: Primeiro, vamos selecionar as variantes deletérias mais relevantes da linha germinativa que segreguem com a doença após a análise por sequenciação do exoma de vários familiares afectados na série de descoberta. Segundo, vamos identificar regiões genómicas que são “idênticas por descendência” dentro de cada família e entre famílias usando análise global de SNPs. Terceiro, vamos caracterizar o padrão de alterações do número de cópias e perda de heterozigotia sem alteração do número de cópias, usando hibridização genómica comparativa baseada em SNPs em carcinomas da próstata de pacientes da série de descoberta. A combinação dos dados a obter nestas três primeiras tarefas vai permitir uma cuidadosa seleção dos genes candidatos mais promissores envolvidos no CaP hereditário, já que vamos dar prioridade aos genes que têm várias mutações truncantes que segregam com a doença, que estão presentes em regiões que partilham um haplótipo e que estão presentes em regiões cromossómicas com deleções ou com perda de heterozigotia sem

alterações do número de cópias nos tumores dos portadores. Os genes candidatos priorizados serão posteriormente validados por sequenciação de nova geração de um painel de genes na série de validação constituída por 417 doentes com CaP familiar/início precoce. Finalmente, a relevância funcional das variantes mais significativas será avaliada usando a técnica de edição de genes em modelos in vitro relevantes da carcinogénese da próstata.

Este projeto pode resultar na identificação de pelo menos uma parte da hereditariedade por explicar associada a mutações de elevada penetrância, que se estima existirem em até 10% dos pacientes com CaP, em especial aqueles com história familiar e diagnóstico em idade jovem. A probabilidade da estratégia proposta permitir a descoberta de novos genes de alta penetrância

envolvidos no CaP hereditário é aumentada pela utilização de casos de CaP familiar, pela estratégia de recrutamento sistemático usando o Registo Oncológico do Norte numa população relativamente homogénea e pela combinação de sequenciação de exomas e de análise de haplótipo em famílias de alto risco para priorizar genes candidatos. Além de proporcionar a possibilidade de um diagnóstico molecular de predisposição hereditária para estas famílias, encontrar os genes responsáveis permitirá testes preditivos nos familiares em risco. O diagnóstico de predisposição hereditária permitirá oferecer rastreio dirigido em portadores de alto risco, uma vez que é provável que resulte num valor preditivo positivo da biópsia mais elevado, em comparação com estudos de base populacional, como demostrámos recentemente numa análise preliminar de um ensaio clínico internacional com portadores de mutação BRCA1/2. O teste genético preditivo baseado em genes de alto risco poderá também evitar rastreio desnecessário nos nãoportadores da mutação familiar, evitando assim o risco de sobrediagnóstico e de sobretratamento em homens com risco igual ao da população em geral.

As capacidades complementares do Investigador Principal e dos seus colaboradores Prof. Luis CarvajalCarmona (Universidade da Califórnia Davis Genome Center, o principal colaborador na sequenciação de exomas e na sua integração com a análise de haplótipo) e Prof. Rosalind Eeles (Institute of Cancer Research, Londres, coordenadora do consórcio PRACTICAL envolvido na caracterização de predisposição hereditária para CaP) já originaram resultados preliminares significativos no estudo piloto realizado e que estão descritos no projecto.

 

Publicações do projecto:

  1. Paulo P, Maia S, Pinto C, Pinto P, Monteiro A, Peixoto A, Teixeira MR: Targeted next generation sequencing identifies functionally deleterious germline mutations in novel genes in early-onset/familial prostate cancer. PLoS Genet 2018, 14(4):e1007355. Impact factor: 5.54. URL: https://journals.plos.org/plosgenetics/article/file?id=10.1371/journal.pgen.1007355&type=printable
  2. Schumacher FR, … Teixeira MR, Paulo P, Cardoso M, …. Eeles RA…: Association analyses of more than 140,000 men identify 63 new prostate cancer susceptibility loci. Nat Genet 2018, 50(7):928-936. Impact factor: 27.125. URL: https://www.nature.com/articles/s41588-018-0142-8
  3. Dadaev T, … Teixeira MR, Paulo P, Cardoso M, … Kote-Jarai Z: Fine-mapping of prostate cancer susceptibility loci in a large meta-analysis identifies candidate causal variants. Nat Commun 2018, 9(1):2256. Impact factor: 12.353. URL: https://www.nature.com/articles/s41467-018-04109-8.pdf

 

  • POCI-01-0145-FEDER-028245: Papel da maquinaria de segregação cromossómica na predisposição genética para cancro da próstata. PI: Paula Paulo; Co-PI: Manuel Teixeira; Orçamento: 236.030,31€ (2019-2021).

O cancro da próstata (CaP) é o cancro mais frequentemente diagnosticado em homens em todo o mundo, constituindo a terceira causa de morte por cancro em homens na Europa. Embora seja estimado que 10-20% dos casos ocorrem em contexto hereditário/familiar, as causas genéticas subjacentes são praticamente desconhecidas. Mutações germinativas nos genes BRCA2 e MSH2, envolvidos na predisposição genética para cancro da mama e cancro colorectal, respetivamente, e no gene HOXB13, o único gene de predisposição específico de cancro da próstata, explicam menos de 5% dos casos de CaP familiar e/ou em idade jovem. Com o objetivo de identificar novos genes de predisposição para CaP, o nosso grupo desenvolveu recentemente dois estudos com recurso a sequenciação de nova geração (NGS). Num desses estudos, foram sequenciados 94 genes associados a síndromes hereditárias com predisposição para cancro em 121 casos de CaP familiar e/ou em idade jovem, e 3.3% dos casos tinham mutações deletérias em dois genes da maquinaria de segregação cromossómica (MSC). No segundo estudo, enquadrado num projeto anteriormente aprovado (PTDC/DTP-PIC/1308/2014), sequenciámos o exoma completo de 45 famílias de CaP (duos e trios) e identificámos quatro genes de segregação cromossómica com mutações truncantes a segregar com a doença em cinco famílias. Considerando que mutações bialélicas em genes MSC são responsáveis pelas síndromes recessivas com risco aumentado de cancro MVA1 e MVA2, respetivamente, que se caracterizam pela presença de monossomias e trissomias em mosaicismo, questionámos se mutações em genes da MSC estariam, de facto, envolvidas no desenvolvimento de CaP e se levariam a um aumento de instabilidade cromossómica em tumores. Para clarificar estas questões vamos combinar NGS com manipulação do genoma “in vitro”, biologia molecular e celular e modelos computacionais, tendo por base uma equipa com experiência em oncogenética clínica, genética populacional, citogenética e genética molecular germinativa e somática, biologia molecular e celular, e bioinformática, que conta com colaboradores com expertise em segregação cromossómica e proteómica computacional. Vamos começar por caracterizar o perfil e frequência de mutações germinativas nos seis genes da MSC em 462 casos de CaP familiar e/ou em idade jovem e em ~1000 homens não afetados (controlos) da região Norte de Portugal. Variantes com associação a CaP serão selecionadas para estudos “in vitro” (linhas celulares), “in silico” (computacional) e “ex vivo” (tumores).

 

Projetos com financiamento interno

CI-IPOP 35-2016

Identificação de mutações somáticas e germinativas em DNA tumoral em circulação em doentes com cancro do ovário e em portadores de mutações nos genes BRCA1/BRCA2 a realizar rastreio de cancro.

 

CI-IPOP 36-2016

Deteção de alterações genéticas oncogénicas em DNA tumoral em circulação como ferramenta para diagnóstico precoce de cancro e seguimento em doentes com Síndrome de Lynch.

 

CI-IPOP-54-2017

Validação de biópsias líquidas para teste de biomarcadores preditivos, monitorização de resposta à terapêutica e identificação de mecanismos de resistência em doentes com cancro.

 

CI-IPOP-55-2017

Identificação de mutações germinativas por sequenciação de nova geração de painéis de genes em doentes com cancro da tiróide não-medular familiar.

 

CI-IPOP-56-2017

Identificação de mutações germinativas por sequenciação de nova geração de painéis de genes em doentes com cancro gástrico tubular e misto tubular-difuso familiar.

 

CI-IPOP-57-2017

Sequenciação do exoma em famílias com alta incidência de cancro de origem genética desconhecida.

 

 Publicações seleccionadas recentes

  1. Peixoto A, Santos C, Pinto P, Pinheiro M, Rocha P, Pinto C, Bizarro S, Veiga I, Principe AS, Maia S, Castro F, Couto R, Gouveia A, Teixeira MR: The role of targeted brca1/brca2 mutation analysis in hereditary breast/ovarian cancer families of portuguese ancestry. Clinical Genetics 2015, 88(1):41-48.
  2. Vieira J, Pinto C, Afonso M, Do Bom Sucesso M, Lopes P, Pinheiro M, Veiga I, Henrique R, Teixeira MR: Identification of previously unrecognized fap in children with gardner fibroma. European Journal of Human Genetics 2015, 23(5):715-718.
  3. Pinto C, Pinheiro M, Peixoto A, Santos C, Veiga I, Rocha P, Pinto P, Lopes P, Baptista M, Henrique R, Teixeira MR: Co-occurrence of nonsense mutations in msh6 and msh2 in lynch syndrome families evidencing that not all truncating mutations are equal. Journal of Human Genetics 2016, 61(2):151-156.
  4. Pinto P, Paulo P, Santos C, Rocha P, Pinto C, Veiga I, Pinheiro M, Peixoto A, Teixeira MR: Implementation of next-generation sequencing for molecular diagnosis of hereditary breast and ovarian cancer highlights its genetic heterogeneity. Breast Cancer Research and Treatment 2016, 159(2):245-256.
  5. Pinto P, Peixoto A, Santos C, Rocha P, Pinto C, Pinheiro M, Le?a L, Martins AT, Ferreira V, Bartosch C, Teixeira MR: Analysis of founder mutations in rare tumors associated with hereditary breast/ovarian cancer reveals a novel association of brca2 mutations with ampulla of vater carcinomas. PLoS ONE 2016, 11(8).
  6. Silva MP, Barros-Silva JD, Vieira J, Lisboa S, Torres L, Correia C, Vieira-Coimbra M, Martins AT, Jerónimo C, Henrique R, Paulo P, Teixeira MR: Ncoa2 is a candidate target gene of 8q gain associated with clinically aggressive prostate cancer. Genes Chromosomes and Cancer 2016, 55(4):365-374.
  7. Cardoso M, Maia S, Paulo P, Teixeira MR: Oncogenic mechanisms of hoxb13 missense mutations in prostate carcinogenesis. Oncoscience 2016, 3(9-10):288-296.
  8. Paulo P, Pinto P, Peixoto A, Santos C, Pinto C, Rocha P, Veiga I, Soares G, Machado C, Ramos F, Teixeira MR: Validation of a next-generation sequencing pipeline for the molecular diagnosis of multiple inherited cancer predisposing syndromes. Journal of Molecular Diagnostics 2017, 19(4):502-513.
  9. Paulo P, Maia S, Pinto C, Pinto P, Monteiro A, Peixoto A, Teixeira MR: Targeted next generation sequencing identifies functionally deleterious germline mutations in novel genes in early-onset/familial prostate cancer. PLoS Genet 2018, 14(4):e1007355.
  10. Pinto D, Pinto C, Guerra J, Pinheiro M, Santos R, Vedeld HM, Yohannes Z, Peixoto A, Santos C, Pinto P, Lopes P, Lothe R, Lind GE, Henrique R, Teixeira MR: Contribution of mlh1 constitutional methylation for lynch syndrome diagnosis in patients with tumor mlh1 downregulation. Cancer medicine 2018, 7(2):433-444.

 

A lista de publicações actualizada do coordenador pode ser encontrada aqui:

http://publicationslist.org/manuel.r.teixeira

 

PATENTES

(2012) Methods and biomarkers for detection of bladder cancer; US 20130210011/ EP 2630261 A1/ WO 2012052844 A1 (em colaboração com o Hospital Universitário de Oslo e o Grupo de Epigenética e Biologia do Cancro do CI-IPOP)

 

COLABORAÇÕES

  1. CIMBA (The Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2);
  2. IMPACT (Identification of Men with a genetic predisposition to Prostate Cancer: Targeted screening in men at higher genetic risk and controls);
  3. PRACTICAL (Prostate Cancer Association Group to Investigate Cancer Associated Alterations in the Genome);
  4. BCAC (The Breast Cancer Association Consortium);
  5. COGENT (COlorectal cancer GENeTics);
  6. Genturis: European Reference Network (ERN) for GENetic TUmour RIsk Syndromes;
  7. EU funded COST Action BM1206: Cooperation Studies on Inherited Susceptibility to Colorectal Cancer.
  8. EU funded COST Action CA17118: Identifying biomarkers through translational research for prevention and stratification of colorectal cancer

equipa

contactos

telefone
225084000 (5600)
fax
225084001
localização
CI-LAB1, 6th floor, E Blg